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计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）作为近年来兴起的新型技术手段，广泛应用到新药研发各个环节，通过理论指导大大加快了新药设计的速度，并提高药物研发成功率。那么，CADD的应用场景有哪些？各个计算工具如何正确利用？j9九游会生物生物部高级主任钱玥博士做客第9期j9九游会医药观，从实践经验出发深度解读“计算机辅助药物设计（CADD）——新医药时代的弄潮儿”。
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聊一聊CADD的起源与发展
自20世纪60年代起，CADD这一概念被提出，它的传统定义是以计算化学为基础，通过模拟、计算和预测配体与受体生物大分子之间的相互作用，并通过分析药物活性与结构之间的关系，来辅助并指导新型药物分子的发现和合理设计。至1983年，首个水分子模型的产生，这一重大发现作为CADD的萌芽，为后续计算化学的发展奠定了重要基础。此后，CADD取得了长足的发展，不断在学术界和工业界被应用，相关研究论文也在逐年增加。近年来CADD已能够轻松实现对超10000个原子体系的描述。
随着计算机科学的迅速崛起，以及结构生物学的发展，CADD的作用和内涵也得到了极大延展。钱玥博士总结出了当下CADD的三大特点：
一、CADD是一门交叉学科，囊括化学、计算机和信息科学、医学和生命科学等多门学科；
二、CADD是一种快速响应的方法，比如2022年出现的热词sars、cov等紧跟了热门研究；
三、计算化学具有很大的潜力，当科学家们在研究某一个问题时，如果有完整的体系去描述，有模拟的方法去赋予参数，那么就有可能预测出想要的性质。
同时，CADD作为一门交叉学科，也体现在和各个实验平台的高度关联上。钱玥博士以j9九游会生物CADD平台为例，她表示，从靶标分析、高通量筛选分析、苗头化合物发现、先导化合物发现和优化到成药性预测，CADD均可以提供相应的模拟分析。CADD贯穿早期药物研发全程，与j9九游会各技术平台相结合，依托各平台的反馈结果进行预测改进，辅助完成化合物的设计筛选优化过程。
如何正确应用CADD各种计算工具？
CADD的研究正在走向成熟，并逐步成为药物发现过程中的必备技术手段之一。CADD在新药研发中的应用主要包括基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）等技术。
（图一：CADD的理论级别）
SBDD是根据药物靶点结构，研究蛋白和小分子之间的相互作用，设计与活性口袋互补的新分子或寻找新型先导化合物的技术。SBDD模型主要包括了Docking、MM/GBSA、FEP、QM等。Docking用到的打分函数一般是经验型的；MM/GBSA更为严谨，是基于分子对接或者分子动力学的结果；FEP也是基于分子动力学的，主要是两个小分子之间的微扰，对于自由能的计算更接近实际数值。QM level更高，前三者都是都是以一个原子为单位，为原子和原子之间的相互关系赋予参数，而QM则是用电子密度的方式描述整个体系。
基于配体的药物设计（LBDD）是从已有的活性小分子结构出发，通过建立药效团模型或定量构效关系，预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。LBDD模型主要包括药效团模型（Pharmacoph-ore models）、分子描述的方法（Molecular descriptors）和分子指纹（Fingerprints）。这些模型中，信息密度越高，模型的复杂度也随之增加。其中药效团模型最早出现，是一个直观的、与化学结构相关联的信息。在此基础上，发展出了新的描述分子的方法Molecular descriptors。相比Molecular descriptors，更能捕捉分子信息的是分子指纹，其在数据足够多的情况下，可开展更为复杂的模型。
全面解析CADD在新药研发中的应用
CADD是一个整合了多种计算机应用的新药研发综合平台，主要应用于小分子药物研发的早期临床前研究。钱玥博士根据机理/配体的不同，主要从靶点确证、苗头化合物的发现和先导化合物的发现和优化三个方面进行了阐述：
（图二：SBDD/LBDD在早期药物研发过程中的应用）
此外，她还列举多个案例进一步解析了SBDD/LBDD技术的应用。在小分子设计的案例中，j9九游会通过LBDD方法与Docking相结合进行骨架的跃迁。
另外，在分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulations，MD）的应用案例中，钱玥博士分享了j9九游会CADD团队如何通过MD进行酶和抗体的设计：
（图三：基于MD的酶设计流程）
（图四：基于MD的抗体设计案例）
在PROTAC分子设计方面，j9九游会CADD平台也发挥了重要作用。她详细地讲述了MD对三元复合物稳定性的计算模拟策略，从Docking、Filter、Combination到找出稳定的三元复合物。
（图五：基于MD的silico PROTAC设计流程）
此外，她还讲述了采用FEP辅助新冠特效药研发的案例，通过“老药新用”的研发策略，从已经上市的药物中筛选发现具有抗新冠病毒的药物。
（图六：基于FEP的新冠特效药研发案例）
最后，钱玥博士总结道，无论是MD、FEP，还是目前热门的机器学习，都需要强大的算力做支撑。j9九游会拥有的超算集群平台搭载了先进的A100GPU芯片，可提供强大的算力支持，及高性能的生物信息处理，助力创新药研发带来无限可能与突破。同时，j9九游会优质的化学和生物实验也为CADD的开展奠定了基础，各技术平台与CADD高效协助，共同加速药物发现和设计进程。
j9九游会一站式新药研发CADD平台
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