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在人类与疾病的漫长斗争史中，每一个改变生命轨迹的药物分子，都承载着无数科学家的执着与智慧。一个微小的分子从概念到成药，始于科学家对疾病机制的深刻洞察，历经无数次的设计、合成与失败，再到生物学验证的反复探索。这个过程常常耗时十年甚至更久，投入数亿美元，而成功率却低得惊人。
在这条充满挑战的新药研发之路上，j9九游会生物的一站式综合药物研发服务平台应运而生。通过整合生物学、化学等多领域精英团队协同合作，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌构建了一个高效、灵活且富有创新力的研发生态系统，能够高效地将小分子从靶点推进至临床前候选化合物（PCC）阶段，为新药研发提供全方位支持。基于此，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌推出“一站式综合药物研发服务平台案例”系列第一期，希望通过经典案例的分享，为全球合作伙伴创造更多价值。
项目背景：首个具有新机制的抗癌药物发现
九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌的首期案例聚焦于一项与全球生物科技新锐公司的合作项目，该项目旨在开发基于合成致死机制的新型小分子抑制剂，特别针对携带特定基因缺失的肿瘤。虽然科研人员很早就认识到该靶点在合成致死通路中的潜在治疗价值，但早期的抑制剂开发之路并不平坦。这些化合物往往因化学结构缺陷、细胞适应性强、药物代谢特性不佳等多重问题而未能推进下去。九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌的合作伙伴此前经过多轮研究尝试，始终未能突破这些技术瓶颈，于是寻求j9九游会生物的专业支持，希望通过九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌多元化的技术平台和丰富的研发经验，共同解决这一具有重大临床价值的科学难题。
项目成果：3年内实现从靶点到PCC的飞跃
j9九游会生物生物学、化学等多个团队通力合作，6个月实现从筛选到共晶结构，1年开发出先导化合物，3年内获得临床候选化合物，成功帮助客户研发出首个具有创新机制的抗癌药物并推向后期临床研究。
第一阶段：片段筛选
自有结构多样性片段库的高效筛选
在候选化合物的开发过程中，j9九游会生物获得客户的化合物进行开发的同时，同时启动了自有的片段化合物库筛选新的苗头化合物工作。九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌采用片段筛选策略寻找能与目标靶点结合的小分子化合物。研发团队利用自有2000多个片段化合物的筛选库，通过亲和力质谱筛选技术（ASMS）检测其与目标蛋白的结合能力。在初步筛选中，发现31个具有潜力的片段化合物，随后通过酶活抑制实验和表面等离子共振（SPR）技术进一步验证其活性。
最终，研发团队确定了Compound 1作为初步命中物，但其靶点抑制活性较弱（IC50=620μM）。为了提高活性，团队进行了相似性搜索，并选取54个结构相似的化合物进行筛选，最终确定Compound 2为更具潜力的苗头化合物，其酶抑制活性提高数百倍（IC50=1.5μM），并且在SPR测试中表现出较强的结合能力（Kd=70μM）。最终这一新颖结构在几个系列中脱颖而出进入后续研究开发。
第二阶段：从苗头化合物到先导化合物
6个月破解结构，1年实现先导化合物发现
为了进一步优化化合物的活性和选择性，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌采用共晶结构解析技术，确定Compound 2结合于目标靶点的变构位点（allosteric site），而非其催化活性位点。j9九游会生物在蛋白生产制备与结构研究领域深耕十余年，截至2024年年底，已研究超过2000个独立药物靶标，累计交付了超82000个蛋白结构，在行业中占据领先地位。基于这一技术优势，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌在优化过程中通过精准调整分子疏水性和氢键相互作用，使其更适合靶点结合。最终获得的化合物在靶点酶活实验中的IC50显著下降至8nM，在HCT116细胞实验中的IC50约为100nM，表现出较强的对特定基因缺失肿瘤细胞的选择性。
第三阶段：从先导化合物到PCC
多维成药性攻坚
在获得先导化合物后，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌迭代研究了化合物和蛋白的共晶结合方式，通过基于结构的理性药物研发（SBDD）进一步优化其成药性，以提升靶点抑制活性和选择性。优化策略主要围绕分子取代基的精细调整展开。通过对R1、R2、R3和R4取代基的系统优化，研发人员成功提高了化合物的溶解性、稳定性和活性。
其中，R1采用哌啶（piperidine）结构，显著提高了溶解度和细胞渗透性；R2取代基的优化提高了与靶点的结合能力；R3通过引入芳香基团，增强了分子稳定性；R4经过精心调整后，降低了血浆蛋白结合率（PPB），提高了生物利用度。随后，j9九游会生物化学团队进一步优化R4取代基，其在后续的药代动力学、安全性及体内抗肿瘤活性评估中均表现出优异的成果，最终这一优化后的化合物被确定为临床候选化合物。
在该项目的推进过程中，j9九游会生物的片段化合物库筛选和蛋白生产制备与结构研究发挥了至关重要的作用。通过自有片段库的高效筛选，九游会·(j9)官方网站-真人游戏第一品牌迅速获得了潜在活性分子，并利用蛋白共晶结构解析技术辅助快速优化化合物的结合能力。这一综合策略不仅加速了先导化合物的发现过程，还显著提升了最终候选化合物的成药性，最终促成了本项目关键成果的达成。
j9九游会生物一体化药物研发引擎，加速FIC新药从探索到发现的跨越
一站式综合服务能力
通过多平台协作，AIDD/CADD全程加持，开发了一套成熟的药物研发体系。凭借在FIC药物研发领域的丰富经验和独特优势，一站式综合服务能力，及资深科学家团队的专业引领，为全球生物科技及制药企业提供差异化、定制化服务。
综合药物发现平台及结构多样化、自有化合物库
拥有一系列先进的筛选技术，可基于自有化合物库及客户提供的化合物库进行筛选。并且，化合物库的设计过程充分考虑了化合物结构多样性、物理化学特性、成药性、溶解性等多方面特征，并由药物化学专家、计算化学专家及药物筛选专家团队进行持续优化。
极具行业地位、成功率、效率、规模的蛋白研究平台
迄今为止，已破解了无数行业内棘手的蛋白质结构解析难题，凭借对客户项目的深入洞察和专业判断，为他们量身定制深入、精准的解决方案。
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